Il secondo capitolo è ambientato alcuni anni dopo il titolo originale e questa volta il protagonista non è mosso solo dalla fama e dall'ambizione. Bishop, il negoziante della videoteca che abbiamo conosciuto nel precedente episodio, è nei guai con la malavita. Per Travis questo motivo è sufficiente per tornare nella sua città natale, dalla quale si era separato per qualche anno.
Ancora una volta si troverà ad affrontare innumerevoli boss per scalare la classifica che passano dai dieci ai cinquanta presenti in No More Heroes 2.
Anche le quest secondarie hanno subito un radicale cambiamento. Come omaggio al videogioco che fu, Suda 51 ha deciso di integrare un vecchio stile 2D come stile grafico e ludico per le missioni secondarie. . Passeremo da raccogliere noci di cocco, come nel primo capitolo, a cucinare hamburger in un fast food, spostare casse in una fabbrica e altro ancora. Veri e propri minigiochi a 8 bit, dove tutto l'ambiente ed i personaggi, compreso Travis, saranno resi in una pixellosa grafica due dimensioni. Ciò è atto a rendere più appetibili e divertenti le situazioni tra un boss e il successivo.
In No More Heroes 2 inoltre, Travis non sarà l'unico personaggio giocabile. Potremo infatti impersonare la giovane Shinobu, vecchia conoscenza per chi ha provato il precedente capitolo, priva delle caratteristiche spade laser del protagonista, ma dotata di un enorme agilità e della sua fedele katana, oltre che di mosse d'attacco completamente differenti.
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